Сигизмунд Старый был великим князем литовским и королем польским с 1506 по 1548 годы. Он пришёл к власти после Александра, и с первых дней своего правления столкнулся с мятежом Глинского, который был прежним фаворитом Александра. Глинский начал мятеж в 1508 году, желая вернуть свои потерянные должности. Он объявил себя защитником православных, однако это не привлекло достаточного числа сторонников. Мятеж получил некоторую поддержку от московского князя Василия III, который прислал небольшое войско. Тем не менее, это вмешательство не принесло успеха, и в результате неудачной осады города Орша, Глинский был разбит и бежал в Москву, где выдал замуж свою племянницу Елену, ставшую матерью Ивана Грозного. Позже он снова попал в немилость и умер в темнице.
В период правления Сигизмунда Старого произошло несколько войн с Москвой. Первая война продолжалась с 1507 по 1508 года и закончилась безрезультатно. Вторая война шла с 1512 по 1522 года, в ходе которой московские войска взяли в осаду Смоленск, который сдался 31 июля 1514 года. Эта война была проиграна Великому княжеству Литовскому, в результате чего Смоленск, Мстиславль и Кричев были захвачены Москвой.
В 1514 году состоялась знаменательная битва, в которой литовский полководец, талантливый стратег, разбил численно превосходящее московское войско, но не смог развить свой успех. Битва произошла под городом Оршей.
В связи с тем, что в 1533 году умер князь Василий III, Сигизмунд начал войну с Москвой, в процессе которой был возвращён ряд белорусских городов. Однако итогом этой войны стали значительные территориальные потери.
Сигизмунд Старый также проводил активную внутреннюю политику, включая издание Статута ВКЛ. Он стремился к проведению военной реформы, однако шляхта не проявляла желания участвовать в войнах, что привело к строгим мерам наказания уклонистов от призыва вплоть до смертной казни.
Сигизмунд Старый скончался в 1548 году, и его преемником стал сын Сигизмунд II Август.