СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОБЛАСТИ ЭФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ Нервная система регулирует все процессы жизнедеятельности организма. ЦНС управляет функциями внутренних органов и скелетной мускулатуры через эфферентные (центробежные) нервы (рис. 7.1). Эфферентная (центробежная) иннервация включает вегетативные и соматические (двигательные) нервы. Вегетативная нервная система регулирует функции внутренних органов независимо от сознания тонус и перистальтику ЖКТ, секрецию желез, тонус бронхов, сосудов, частоту сердечных сокращений (ЧСС) и др.]. Вегетативная нервная система состоит: - из центральных отделов, расположенных в головном и спинном мозге; - периферических отделов, представленных пре- и посттанглионарными нервами. - Симпатическая нервная система обеспечивает деятельное состояние организма, ее возбуждение, способствует быстрому эффективному расходу энергии и помогает справиться со стрессовой ситуацией. • Центры симпатической нервной системы расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела спинного мозга. Симпатические нервы выходят из тораколюмбального отдела спинного мозга в составе корешков всех грудных и первых четырех поясничных спинномозговых нервов. - Парасимпатическая нервная система обеспечивает организму депонирование веществ, сохранение энергии, покой и восстановление ресурсов. • Парасимпатические нервы локализованы в подкорковых ядрах головного мозга и в сакральном (крестцовом) отделе спинного мозга, входят в состав трех пар черепно-мозговых нервов: глазодвигательного (иннервирующего внутренние мышцы глаза), лицевого (иннервирующего подчелюстные слюнные железы) и блуждающего (иннервирующего бронхи, сердце и ЖКТ). Крестцовый отдел парасимпатической нервной системы иннервирует нижний отдел кишеч. ника и тазовые органы. Преганглионарные и постганглионарные волокна контактируют между собой и клетками иннервируемых органов (сердца, желудка, кишечника и др.) посредством специального структурного образования - синапса (от греч. synapsis - соединение). Синапсы образованы пресинаптической и постоинатическо мембранами и находящейся между ними синаптической щелью размером 10-50 нм. Синапсы, в которых передача возбуждения происходит с помощью медиатора ацетилхолино, называют холинергическими (рис. 7.2). В адренергических синапсах медиатором является норадреналин (рис. 7.3). В пресинаптических окончаниях эфферентных нервов содержатся пузырьки (везикулы), в Которы коаболятся нейромедиаторы (медиаторы) — БАВ, обеспечивающие передачу возбуждения. Основные нейромедиаторы в синапсах вегетативной нервной системы — норадреналин и ацетилхолин. Рис 7.2 Рис 7.3 Адренореценторы различных клеток и тканей также неоднородны. По чувствительности к веществам различают α- и β-адренорецепторы. • В стенке сосудов локализованы а, -адренорецепторы, их возбуждение ведет к повышению тонуса сосудов. • Возбуждение, α2,-адренорецепторов мозга сопровождается понижением тонуса сосудодвигательных центров и снижением АД. - β-Адренореценторы разделяют на β1, - и β2,-адренорецепторы. • β1,-Адренорецепторы расположены в миокарде, при их возбуждении усиливается и учащается сокращение сердца. • в стенке сосудов, мускулатуре бронхов и матки расположены β2,-адренорецепторы, их возбуждение сопровождается уменьшением тонуса указанных органов (табл. 7.2; рис. 7.5) ... В зависимости от характера влияния на рецепторы ЛС, действующие в области холинергических и адренергических синапсов, разделяют: - на ЛС, стимулирующие холинорецепторы, - холиномиметики (холинергические); - ЛС, блокирующие холинорецепторы, — холиноблокаторы (антихолинергические, или холинолитики); - ЛС, стимулирующие адренорецепторы, - адреномиметики (адренергические); - ЛС, блокирующие адренорецепторы, - адреноблокаторы (антиадренергические, или адренолитики). 7.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (ХОЛИНОМИМЕТИКИ) Рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, называют холинореценторами. Эти рецепторы неоднородны, так как часть рецепторов чувствительна к мускарину — м-холинореценторы (алкалоиду ядовитых грибов), а другая часть чувствительна к никотину - н-холинорецепторы. На основании различий в чувствительности к анализаторам холинорецепторы разделяют на м- и н-хо-линорецепторы (см. табл. 7.2). В соответствии с преимущественной направленностью действия на холи-норецепторы препараты подразделяют на подгруппы: - стимулирующие м- и н-холинорецепторы (м-, н-холиномиметики) - ацетилхолин; - м-холиномиметики прямого действия (стимулируют м-холинорецеп-торы) - пилокарпин; - н-холиномиметики - цитизин (Табекс*); - ингибиторы холинэстеразы, или антихолинэстеразные средства (холи. номиметики непрямого типа лействия). Аистилхолин возбуждает м- и н-холинорецепторы. При введении его в организм наблюдают эффекты, подобные возбуждению холинергических нервов. В клинических условиях в первую очередь проявляется действие ацетилхолина на м-холинореактивные системы организма, что сопровождается расширением кровеносных сосудов, понижением АД, замедлением сердечной деятельности, усилением перистальтики желудка и кишечника. Повышается тонус гладких мыши бронхов (просвет бронхов суживается), матки, желчного и мочевого пузыря. Секреция бронхиальных, потовых и слезных желез усиливается, зрачок сужается (миоз). Возбуждение н-холинорецепторов наступает при введении больших доз ацетилхолина - эффект развивается при условии быстрого поступления аце-тихолина в кровь; при медленном введении действие не проявляется, так как он быстро разрушается холинэстеразой. Ацетилхолин используют в основном в лабораторной практике. В качестве ЛС ацетилхолин ввиду малой стойкости не применяют. Чаще в медицинской практике используют синтетические сложные эфиры холина - более стойкие, чем сам ацетилхолин. 7.1.1. М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ Миметики - ЛС, оказывающие на рецепторы действие, подобное медиатору. Основные м-холиномиметики - пилокарпин. Пилокарпин - алкалоид, содержащийся в листьях тропического кустарника пилокарпус перистолистный (Pilocarpus pinnatifolius L.). Основное практическое применение пилокарпина - лечение глаукомы. Таблица 7.3 Показания к применению пилокарпина: - острый приступ закрытоугольной глаукомы; - атрофия зрительного нерва; - острая непроходимость артерий и вен сетчатки; - абсцесс роговицы; - необходимость сужения зрачка; - комбинированная терапия в глазной практике. 7.1.2. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА (ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ) Антихолинэстеразными (АХЭ) (ингибиторами холинэстеразы) называют средства, которые снижают активность фермента холинэстеразы (ХЭ). Обратимые ингибиторы ХЭ - неостигмина метилсульфат (Прозерин*), дистигмина бромид (Убретид*), галантамин (Нивалин"), пиридостигиина бромид, ипидакрин (Нейромидин*, Аксамон*) и другие ЛС, действующие не используют. Однако число таких необратимых ингибиторов достаточно необратимо на ингибировансло таких необратимых ингибиторов достаточно велико. В быту широко применяют высокоэффективные инсектициды, гербициды, фунгициды, в большинстве своем - фосорорганические соединения, необратимо ингибирующие фермент ХЭ (тиофос, хлорофос, дихлофос, карбофос) При отравлении бытовыми средствами или при передозировке ингибиторов ХЭ в качестве антагонистов применяют блокаторы м-холинорецепто-ров - препараты из группы атропина совместно с реактиваторами холин-эстеразы. Реактиваторы ХЭ восстанавливают активность фермента при его блокаде АХЭ-веществом необратимого действия за счет разрыва ковалентной связи и вытеснения препарата из связи с ферментом. Креактиваторам ХЭ относят тримедоксима бромид® (Дипироксим®) и изонитрозине. При передозировке необратимые ингибиторы ХЭ способны понижать активность фермента на 50% (иногда выше) и вызывать тяжелые отравления. Реактиваторы ХЭ вводят внутрь, внутримышечно или в вену одновременно с атропином. Эффективность реактиваторов ХЭ наблюдают в первые часы (сутки), а спустя длительное время ХЭ не реактивируется. Данные вещества неэффективны и при отравлении АХЭ-веществами обратимого типа действия. Препараты- Список А • Пилокарпин (Pilocarpinum) • Форма выпуска: 1% и 2% глазные капли по 5 и 10 мл; тюбик-кап-ли по 1,5 мл; 1% и 5% глазная мазь; глазные пленки, содержащие 0,0027 г пилокарпина. • Галантамин (Galanthaminum) • Синоним: Нивалин*. Высшие дозы для взрослых под кожу: разовая - 0,01 г, суточная - 0,02 г. • Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,1%, 0,25%, 0,5% и 1% раствора. • Неостигмина метилсульфат (Neostigmini methy/sulfas) Синоним: Прозерин*. • Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая - 0,015 г, суточная - 0,05 г; под кожу: разовая - 0,002 г, суточная - 0,006 г. • Форма выпуска: таблетки по 0,015 г; ампулы 0,05% раствора по 1 мл. 7.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ) Л-10 Антихолинергическими (холиноблокирующими) называют средства, которые нарушают или прекращают взаимодействие ацетилхолина с холи-норецепторами. Блокируя холинорецепторы, они уменьшают или полностью устраняют передачу возбуждения с холинергических нервов на исполнительные органы, а также уменьшают действие холиномиметических и АХЭ-средств. 7.2.1. НЕИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Неизбирательные м-холиноблокаторы подразделяют: - на ЛС растительного происхождения [атропин, платифиллин, препараты красавки (Atropa belladonna L.), гиосцина бутилбромид); - синтетические холинолитики (ипратропия бромид, тиотропия бромид). М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Атропин - основной представитель м-холиноблокаторов, содержится в красавке, белене, дурмане. Главное фармакологическое свойство - спазмолитическое действие: снятие спазмов гладких мыши внутренних органов. Под влиянием атропина снижается тонус ЖКТ, благодаря чему его успешно используют при лечении спазмов гладких мышц желудка и кишечника. Секреция желез ЖКТ также блокируется атропином, поэтому его и другие м-холиноблокаторы используют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Атропин уменьшает секрецию слюнных желез, вызывая сухость во рту, расслабляет мочеточники и мочевой пузырь. Действие на мочеточники имеет большое значение при лечении почечных колик (колики - боли, обусловленные спазмами гладких мышц). Применяют его также при печеночных коликах, так как при этом расслабляются спазмированные желчные протоки (желчнокаменная болезнь). Холинергическая иннервация бронхов увеличивает секрецию бронхиальных желез и повышает тонус гладких мышц бронхов. Атропин блокирует действие холинергической системы, ослабляя бронхиальную секрецию и расширяя бронхи, поэтому препарат эффективен при бронхиальной астме. Атропин вызывает тахикардию, так как блокирует угнетающее действие блуждающего нерва на сердце. Кроме того, он ухудшает проводимость импульсов из предсердий к желудочкам (АВ-проводимость). Атропин с успехом можно использовать при воспалительных заболеваниях глаза (ирит, иридоциклит, кератит), для предупреждения образования спаек между радужкой и хрусталиком и для расслабления напряжения мышц глаза, а также при исследовании сетчатки глаза. В хирургической практике атропин используют для премедикации перед операциями в целях предупреждения бронхо- и ларингоспазмов, рефлекторной остановки сердца, а также уменьшения секреции слюнных, бронхиальных и других желез. Препараты красавки (экстракты, настойки, сборы) применяют в качестве спазмолитических и болеутоляющих средств. Широко используют комбинированные препараты красавки: Бесалол*, Беллалгин* при желудочных и кишечных коликах; Бетиол* и Анузол* в свечах при геморрое и трещинах заднего прохода. Сумма алкалоидов красавки входит в состав препаратов Беллатаминал*, Беллоид*, Белласпон*, Солутан*, капли Зеленина*. Препараты красавки помимо алкалоида атропина содержат алкалоиды скополамин, гио-сциамин и др. Гиосцина бутилбромид (Бускопан*) блокирует преимущественно мускари-новые рецепторы типа м1, и м3, оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов, снижает секрецию пищеварительных желез, обладает ганглиоблокирующим эффектом. Показания к применению Бускопана*: спастические состояния ЖКТ, желчевыводящих путей, мочеполовых путей, в том числе колика (почечная); снятие болевого синдрома в комплексной терапии хронического панкреатита, холецистита, альгодисменореи, при пилороспазме и др. Препарат обладает низкой биодоступностью, не проникает через ГЭБ. Выпускают в таблетках и ректальных суппозиториях. Терапевтический эффект при приеме внутрь препарата наступает через 20 мин, через 10 мин при ректальном приеме и продолжается до 6 ч. Побочные эффекты связаны с холиноблокирующим действием препарата, слабо выражены и после прекращения приема препарата проходят самостоятельно. Противопоказания к назначению Бускопана*: закрытоугольная глаукома, миастения и повышенная чувствительность. Платифиллин - алкалоид, выделенный из крестовника широколиственного (Senecio platyphyllus). По химическому строению его относят к производным пирролизидина. Применяют в виде винной соли. По влиянию на м-холинорецепторы он близок к атропину, хотя и уступает ему по активности. Платифиллин оказывает успокаивающее действие на ЦНС, но значительно менее выраженное, чем у гиосцина бутилбромида. Его применяют при спаз- мах гладких мы качестве средех органов, язвенной болезни, бронхиальной астме, а также в качестве средства, расширяющего зрачок. СИНТЕТИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Ипратропия бромид — синтетический препарат, обладающий атропинопо-добным действием. По влиянию на бронхиальную мускулатуру и слюноотделение он активнее атропина, по влиянию на мускулатуру кишечника и на сердше близок к атропину, а на зрачок действует слабее и менее продолжительно. Препарат применяют в качестве бронхолитического средства при бронхиальной астме, в качестве спазмолитика при почечных, печеночных и кишечных коликах, при рентгенологических исследованиях ЖКТ. Ипратропия бромид в форме аэрозоля оказывает антихолинергическое действие, преимущественно блокируя холинорецепторы бронхов, сорбиру-ясь на поверхности слизистых оболочек дыхательных путей. Применяют для устранения бронхоспазма. Бронхолитический эффект отмечают у детей до 1,5 года, у которых другие бронхолитики часто оказываются неэффективными. В качестве спазмолитического средства при почечных, печеночных и кишечных коликах, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при дискинезиях желчевыводящих путей, пилороспазмах и при рентгенологических исследованиях на ЖКТ используют другой спазмолитик с миотропным и м-блокирующим действием - пинаверия бромид. Тропикамид применяют в офтальмологической практике для диагностических целей при исследовании глазного дна и при воспалительных заболеваниях глаз. Расширение зрачка при инстиляции тропикамида по сравнению с атропином проявляется быстрее, через 5—10 мин, но длительность действия непродолжительна и составляет 1-3 ч, редко - 5 ч. Непродолжительное действие препарата облегчает состояние больных, так как быстро проходят симптомы нарушения остроты зрения. 7.2.2. ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Пирензепин - м,-холиноблокатор, угнетает секрецию соляной кислоты в желудке за счет блокады холинергической передачи в энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки желудка, предохраняет клетки слизистой оболочки от повреждения. Применяют при гиперацидных гастритах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. раздел 21.3.3). Тиотропия бромид оказывает преимущественное действие на м,-холиноре-цепторы. Препарат выпускают в форме порошка в капсулах для ингаляций, применяют для лечения хронических обструктивных заболеваний легких. Он обладает высоким сродством к мускариновым рецепторам, конкурентно блокирует м,-холинорецепторы в дыхательных путях, оказывает бронх мение-ческое действие. Эффект развивается через 30 мин и продолжается не менее 24 ч. При длительном применении (более года) толерантность не развивается. Препарат не применяют для купирования бронхоспазма. Нежелательные побочные реакции и противопоказания такие же, как и у всех холинолитиков, возможны аллергические реакции немедленного типа. Избирательные конкурентные блокаторы мускариновых рецепторов м3-типа - препараты толтеродин и солифенации. Наибольшая селективность проявляется в отношении рецепторов мочевого пузыря, снижается сократительная активность детрузора (сфинктер мочевого пузыря). Препарат применяют при гиперактивности мочевого пузыря с частыми позывами к мочеиспусканию, при учащенным мочеиспускании и/или недержании мочи. После рованного действия назначают 1 раз в сутки. Солифенацин имеет более дли-тельное действие (Т,л - 45-68 ч), принимают 1 раз в сутки. При длительном приеме возникает сухость во рту, глотке, полости носа, в глазах, на коже. 7.2.3.H-ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА Н-холиноблокаторы избирательно блокируют н-холинорецепторы различных тканей организма. К ним относят: - ЛС, блокирующие н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, - ганглиоблокаторы; - ЛС, блокирующие н-холинорецепторы скелетных мышц, - миорелаксанты периферического действия. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ Ганглиоблокаторами называют средства, блокирующие н-холинорецепто-ры ганглиев симпатической и парасимпатической системы, мозгового слоя надпочечников, каротидных клубочков. Ганглиоблокаторы нарушают передачу возбуждения в ганлиях симпатической и парасимпатической системы. В результате импульсы из ЦНС не достигают исполнительных органов. В настоящее время в медицинской практике используют в основном гипотензивное действие азаметония бромида. Азаметония бромид (Пентамин*) блокирует н-холинорецепторы вегетативных ганглиев и тормозит передачу нервного импульса с преганглионарных на посттанглионарные волокна вегетативных нервов. Происходят снижение АД, нарушение аккомодации, расширение бронхов, снижение моторики ЖКТ, меньшение саливации, увеличение ЧСС, снижение тонуса мочевого пузыря. Препарат применяют при гипертоническом кризе, спазмах периферических сосудов, спазмах кишечника и желчных путей, почечной колике, отеке легких, отеке мозга и для контролируемой артериальной гипотензии. (Препараты• Азаметония бромид (Azamethonii bromidum) • Синоним: Пентамин*). МИОРЕЛАКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (КУРАРЕПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА) Миорелаксантами называют средства, расслабляющие скелетные мышцы (от греч. ту — мышцы, relaxatio - ослабление). Расслабление скелетных мыши достигают путем угнетения передачи возбуждения с двигательных нервов соматической нервной системы непосредственно на скелетные мышцы - так действуют курареподобные вещества (миорелаксанты периферического действия). Миорелаксанты по механизму действия подразделяют: — на антидеполяризующие (тубокурарина хлорид (Тубокурарин*), пипеку- рония бромид, атракурия безилат); - деполяризующие (суксаметония йодид) ЛС. Для понимания особенностей действия средств, расслабляющих мускулатуру, следует вспомнить механизм передачи возбуждения с нерва на мышцу. Расслабление мышц при действии курареподобных средств происходит в определенной последовательности. В первую очередь они блокируют нервно-мышечные синапсы мелких мышц - мимических мышц лица, затем мышц кистей рук далее мышц шеи, конечностей (вначале ноги, затем руки), спины; в последнюю очередь межреберных мыши и диафрагмы. Восстановление функций мышц происходит в обратной последовательности к их релаксации. Тубокурарин* применяли для расслабления скелетных мышц в случаях, когда необходима длительная миорелаксация. После введения Тубокурарина* в вену через 1-2 мин начинается мышечное расслабление, а через 3-4 мин эффект развивается полностью и продолжается 20-40 мин. При необходимости более длительного эффекта его вводили повторно, причем каждая последующая доза должна быть вдвое меньше предыдущей. В среднем на операцию использовали 40-50 мг Тубокурарина*. В настоящее время Тубокурарин* в клинической практике не применяют. К числу современных ЛС, используемых в хирургической практике, относят пипекурония бромид. Пипекурония бромид - миорелаксант средней продолжительности действия. Миорелаксация наступает через 1 мин, пик эффекта наступает через 3-4,5 мин и продолжается 35-45 мин. Мышечный тонус восстанавливается через 60 мин. В больших дозах препарат обладает ганглиоблокирующим действием; не вызывает высвобождения гистамина. Антагонисты миорелаксантов антидеполяризующего действия - ингибиторы ХЭ (неостигмина метилсульфат). На сердечно-сосудистую систему они не оказывают выраженного действия, но в связи с ганглиоблокирующим действием в больших дозах могут понижать АД. Они обладают способностью высвобождать гистамин из тканей, что вызывает спазм бронхов. Суксаметония йодид относят к препаратам деполяризующего типа действия; он отличается кратковременностью эффекта. Введение 1-1,5 мл 1% раствора суксаметония вызывает кратковременное расслабление мышц длительностью 5-7 мин. В организме препарат под влиянием псевдо-Хэ быстро разлагается на холин и янтарную кислоту. Препарат применяют внутривенно. Для длительного расслабления мускулатуры препарат вводят фракционно в дозе 0,2-1 мг на 1 кг массы тела больного с интервалом 5-7 мин. Повторные дозы действуют более продолжительно. Мышечные боли, возникающие спустя 10-12 ч, — основное его осложнение после применения суксаметония. Нельзя смешивать растворы Дитилина* с растворами барбитуратов (образуется осадок) и кровью (происходит гидролиз). Антихолинергический препарат неостигмина метилсульфата (Прозерин*) не является антагонистом суксаметония и даже, наоборот, усиливает его действие. Действие суксаметония значительно удлиняется при генетической недостаточности псевдо-ХЭ в крови. В этом случае вводят свежую донорскую кровь, содержащую псевдохолинэстеразу, которая гидролизует суксаметоний. Законспектировать